Zmiany działania leków uwarunkowane zaburzeniami kinetyki w stanach patologicznych

Zaburzenia biotransformacji leków

Zmiana aktywności farmakologicznej leków w różnych stanach patologicznych może być spowodowana zaburzeniami ich biotransformacji. Należałoby się spodziewać, że choroby wątroby, jako głównego narządu metabolizującego leki, stanowią szczególne niebezpieczeństwo z punktu widzenia racjonalnej farmakoterapii. Jednak nie wszystkie wyniki badań tego problemu są jednoznaczne.

Nie wszyscy autorzy badań w tych samych rodzajach uszkodzeń wątroby stwierdzali zaburzenia metabolizmu tych samych leków, a ponadto w tych samych chorobach zmiany metabolizmu dotyczyły nie wszystkich, lecz tylko niektórych badanych leków.

Biotransformacja substancji leczniczych może ulec zakłóceniu w marskości wątroby, w przewlekłym aktywnym zapaleniu wątroby, w toksycznym i spowodowanym głodzeniem jej uszkodzeniu, w ostrym wirusowym zapaleniu wątroby i w żółtaczce mechanicznej.
Wymienione stany patologiczne mogą zmieniać biotransformację leków przez:

• upośledzenie zdolności komórek wątrobowych do wychwytywania (ekstrakcji) leków z krwi, metabolizowania ich przez układy enzymatyczne, głównie cytochromu P450 frakcji mikrosomalnej wątroby i wydalania ich do żółci;
• zmiany przepływu wątrobowego;
• połączenia (przecieki) między krążeniem wrotnym a ogólnoustrojowym zarówno wewnątrz wątroby, jak i poza wątrobą;
• ilościowe i jakościowe zmiany białek osocza.

W zależności od sposobu eliminacji wątrobowej leków można je podzielić na trzy grupy.

1. Grupę pierwszą stanowią leki, których eliminacja zależy głównie od wydolności metabolicznej komórek wątrobowych, nie zależy natomiast od przepływu wątrobowego ani od związania z białkami krwi. Leki tej grupy charakteryzują się małym współczynnikiem ekstrakcji, małym klirensem wewnętrznym i niewielkim stopniem związania z białkami. Są one wolniej eliminowane wówczas, gdy zmniejsza się wydolność metaboliczna wątroby, np. w zaawansowanej marskości, w ciężkim ostrym lub przewlekłym zapaleniu wątroby, w toksycznym jej uszkodzeniu. Zmniejszenie przepływu wątrobowego w następstwie niewydolności krążenia lub nadciśnienia wrotnego nieznacznie zmienia ich eliminację. Za prototyp tej grupy leków uznawany jest fenazon, którego kinetyka stanowi wskaźnik wydolności metabolicznej wątroby nie tylko w chorobach tego narządu, lecz także w innych chorobach, np. tarczycy. Poza fenazonem do leków tej grupy zaliczamy: aminofenazon, paracetamol, kofeinę, teofilinę, heksobarbital, pentobarbital, fenobarbital i prokainamid.

Wskazówka:
W niewydolności wątroby wskazane jest zmniejszenie dawek leków należących do tej grupy.

2. Grupę drugą stanowią leki, których eliminacja zależy od wydolności metabolicznej komórek wątrobowych i od stopnia wiązania z białkami, a nie zależy od przepływu. Mają one mały klirens wewnętrzny i współczynnik ekstrakcji, natomiast znaczny stopień wiązania z białkami krwi. Prototypem tej grupy leków jest diazepam; należą tu ponadto diazepoksyd, oksazepam, fenytoina, tolbutamid, warfaryna, chlorpromazyna, rifampicyna. Obserwowane w chorobach wątroby zmniejszenie wiązania z białkami przyspiesza ich eliminację i przeciwdziała zmniejszeniu klirensu wolnej frakcji takich leków, jak oksazepam, chlorpromazyna i tolbutamid. Nie dotyczy to jednak diazepamu ani rifampicyny, których biologiczny okres półtrwania wydłuża się znacznie w marskości wątroby, prawdopodobnie dlatego, że stopień zmniejszenia związania z białkami tych leków nie jest tak duży, jak zmniejszenie klirensu wewnętrznego. Istnieje wtedy niebezpieczeństwo ich kumulacji, nasilenia działania i wystąpienia objawów toksycznych.

Wskazówka:
Modyfikacja dawkowania (zmniejszenie dawki lub wydłużenie przedziału dawkowania) takich leków powinna być oparta na oznaczaniu klirensu ich wolnej frakcji, a nie klirensu całkowitego.

3. W trzeciej grupie znajdują się substancje lecznicze, których eliminacja jest zależna od przepływu wątrobowego. Odznaczają się one dużym klirensem wewnętrznym i wysokim stopniem ekstrakcji. Oprócz propranololu, jako prototypu, do tej grupy zaliczane są lidokaina, petydyna, pentazocyna, morfina i nortryptylina. Są to głównie leki charakteryzujące się tzw. efektem pierwszego przejścia. W normalnych warunkach już podczas pierwszego przejścia przez wątrobę 60–95% leków tej grupy ulega presystemowej eliminacji, zanim ulegną one dystrybucji w krążeniu układowym i dotrą do miejsca farmakologicznego działania. Dlatego u osób ze zdrową wątrobą dostępność biologiczna wymienionych leków po ich doustnym podaniu jest mała. Natomiast w stanach zapalnych wątroby o ciężkim przebiegu, a zwłaszcza w marskości wątroby z nadciśnieniem wrotnym, przy współistnieniu przecieków wrotno-układowych, zmniejsza się przepływ wątrobowy i zostaje upośledzona czynność metaboliczna hepatocytów. Następstwem tego zjawiska jest znaczne zwiększenie dostępności biologicznej leków należących do grupy trzeciej. Dostępność biologiczna propranololu, wynosząca w normalnych warunkach 20% dawki leku podanej doustnie, może ulec zwiększeniu do ok. 100%.

Wskazówka:
Należy pamiętać o zmniejszeniu dawki propranololu do 1/5 lub zastąpieniu go innym lekiem należącym do grupy beta-blokerów, np. pindololem, którego eliminacja nie zależy od przepływu.

Szybkość eliminacji leku przez wątrobę wyraża klirens wątrobowy (ClH)

Klirens określa objętość krwi przepływającej przez wątrobę i oczyszczonej całkowicie z leku w jednostce czasu.

ClH = Q * ER

Zależy on od przepływu wątrobowego (Q) i od współczynnika ekstrakcji (ER), wyrażającego zdolność wątroby do wychwytywania i metabolizowania leku. Współczynnik ekstrakcji zależy nie tylko od przepływu wątrobowego, lecz także od stopnia wiązania leku z białkami, gdyż tylko frakcja leku niezwiązanego z białkiem może podlegać ekstrakcji i metabolizmowi. Na wartość współczynnika ekstrakcji ma wpływ ponadto tzw. klirens wewnętrzny (Clint), określający maksymalną wewnętrzną zdolność wątroby do metabolizowania leku nieograniczoną przepływem.